Ngô Đình Cẩn là người con áp út trong một gia đình có 9 anh chị em và trong số 6 người con trai thì ông là người con thứ 5.[7] Mẹ ông là bà Phạm Thị Thân, cha ông Ngô Đình Khả là một quan đại thần trong triều đình vua Thành Thái dưới thời Pháp thuộc.[8][9] Ông sinh ra vào năm 1910 hoặc 1911 tại họ đạo Phủ Cam, Huế và có tên thánh là Gioan Baotixita (Jean Baptiste).[1] Dù không phải là con út nhưng cái tên "Cậu Ụt" hay "Cậu Út" là tên tục của Ngô Đình Cẩn khi còn nhỏ.[10]

Phản đối việc chính quyền Pháp truất ngôi và lưu đày vua Thành Thái, Ngô Đình Khả từ quan về nhà làm ruộng.[8] Sau khi cha mất, anh cả và anh thứ ba của Ngô Đình Cẩn đều lần lượt ra làm quan lớn. Anh cả Ngô Đình Khôi được bổ nhiệm làm Tổng đốc Nam Nghĩa[lower-alpha 3] trong khi người anh thứ ba Ngô Đình Diệm được bổ nhiệm làm tỉnh trưởng tỉnh Bình Thuận trước khi trở thành thượng thư trẻ nhất trong triều đình nhà Nguyễn vào năm 1933. Do bất mãn trước sự cai trị của Pháp nên chỉ vài tháng sau khi được sắc phong làm thượng thư, ông Diệm nối gót cha từ quan trở về làm một thường dân, trong khi ông Khôi vẫn giữ chức cho tới khi Nhật vào Đông Dương mới về hưu, rồi bị Việt Minh ám sát năm 1945.[9] Người anh thứ hai, Phêrô Máctinô Ngô Đình Thục, về sau được bổ nhiệm làm Tổng giám mục Tổng Giáo phận Huế. Anh trai thứ tư, Ngô Đình Nhu, là cố vấn chính trị và đồng thời là nhà chiến lược chính trị của chính quyền tổng thống Diệm. Em trai út Ngô Đình Luyện trở thành một nhà ngoại giao sau khi gia đình họ Ngô thâu tóm nền chính trị miền Nam. Trong số sáu người anh em trai, chỉ có ông Thục và ông Luyện là tránh khỏi bị hành quyết hoặc ám sát trong các biến động chính trị tại Việt Nam.[11]

Thông tin chi tiết về cuộc sống đầu đời của Ngô Đình Cẩn là không nhiều. Thời trẻ, ông nghiên cứu các tác phẩm và bình luận của nhà yêu nước Phan Bội Châu.[12] Được xem là là nhà cách mạng hàng đầu Việt Nam lúc bấy giờ, Phan Bội Châu bị chính quyền thuộc địa Pháp bắt giữ và bị kết án tử hình trước khi được giảm án xuống quản thúc tại gia.[13][14] Ông được người Pháp đưa về an trí tại Bến Ngự, Huế, và sống nốt quảng đời còn lại tại mảnh đất này.[12] Ngô Đình Cẩn thường ghé qua con xuồng ba lá của Phan Bội Châu trên dòng sông Hương, khi đến mang theo đồ ăn làm lễ vật để được nghe "Ông già Bến Ngự" luận bàn về chính trị.[12] Được xem là người ít học nhất trong gia đình,[15] Ngô Đình Cẩn chưa bao giờ rời khỏi Việt Nam và là người duy nhất trong số mấy anh em không theo học tại một cơ sở giáo dục do người châu Âu điều hành.[16] Trong khi các anh em đều ra làm quan hoặc du học ở nước ngoài, ông vẫn giành phần lớn thời gian ở nhà chăm sóc mẹ già, nên dù không phải là con trưởng nhưng ông vẫn được hưởng tập ấm,[lower-alpha 4] thừa hưởng hương hỏa của cha mẹ.[17]

Việt Nam rơi vào tình trạng hỗn loạn sau khi Nhật Bản xâm lược và thay thế chính quyền thuộc địa của Pháp trong trong Thế chiến thứ hai. Khi chiến tranh kết thúc, người Nhật đầu hàng quân Đồng Minh và buộc phải rút lui về nước trong khi nước Pháp do bị suy yếu nghiêm trọng bởi bất ổn chính trị dưới chế độ Vichy nên không thể thiết lập kiểm soát ở Đông Dương.[18] Vào lúc này, Mặt trận Việt Minh của Hồ Chí Minh giành được chính quyền và tuyên bố độc lập với tên gọi Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, đã đụng độ vũ trang với người Pháp cũng như các nhóm dân tộc chủ nghĩa Việt Nam khác để giành quyền kiểm soát đất nước.[19] Trong thời gian này, Ngô Đình Cẩn đã tổ chức một cơ sở hỗ trợ bí mật cho ông Diệm ở miền Trung.[20] Ngô Đình Diệm lúc bấy giờ là một trong số rất nhiều người theo chủ nghĩa dân tộc đang cố gắng giành quyền lãnh đạo quốc gia và đã trải qua hơn một thập kỷ sống ẩn dật, không màng tới chuyện chính sự.[19] Ngô Đình Cẩn góp công lớn giúp anh trai loại bỏ các nhóm dân tộc chủ nghĩa chống cộng khác, bao gồm Việt Nam Quốc dân Đảng và Đại Việt Quốc dân Đảng, là những phe nhóm cạnh tranh trực tiếp với ông Diệm nhằm thu hút sự ủng hộ của quần chúng.[20] Ngày 23 tháng 10 năm 1955, Ngô Đình Diệm lật đổ Quốc trưởng Bảo Đại trong một cuộc trưng cầu dân ý đầy gian lận do Ngô Đình Nhu tổ chức.[21][22] Ba ngày sau, ông Diệm tự xưng là Tổng thống của chính thể mới Việt Nam Cộng hòa.[23]

Người của Ngô Đình Cẩn thu hút dân chúng bỏ phiếu cho ông Diệm. Những người không tuân theo thường bị truy đuổi gắt gao, đánh đập, hành hạ bằng cách đổ nước sốt tiêu hoặc nước vào mũi.[22][24] Những hành vi bạo lực này đặc biệt rõ ràng tại những khu vực thuộc thẩm quyền của ông Cẩn,[25] nhất là tại Huế, nơi lòng người vẫn còn hướng về cựu hoàng đế Bảo Đại và nhà Nguyễn.[25] Trong vòng một tuần trước khi cuộc bỏ phiếu diễn ra, ông đã ra lệnh cho cảnh sát bắt giữ 1.200 người vì lý do chính trị. Tại Hội An, một số người đã bị giết trong cuộc bạo động diễn ra vào ngày bầu cử.[26]